据统计，前列腺癌在全球男性中的发病率与死亡率分别位列恶性肿瘤的第二位和第五位。近年来，前列腺癌在中国的发病率呈现出上升的趋势。前列腺癌一大显著特性是其癌细胞的生长活动高度依赖于雄激素水平，即“雄激素-受体轴”。 何为“雄激素-受体轴”？简单来说，雄激素对于前列腺癌类似于营养素的作用，雄激素水平旺盛，则前列腺癌细胞持续增殖；反之雄激素降低，则肿瘤的增殖被抑制。传统的内分泌治疗手段正是抓住了前列腺癌依赖于雄激素的特性，利用手术去势法（切除睾丸）或药物去势法降低患者血清中的睾酮含量，抑制雄激素的传导路径，从而改善前列腺癌患者的预后。 然而，在大约18至24个月的传统治疗后，几乎所有的前列腺癌最终都会变成去势抵抗性前列腺癌。也就是说，即使在低水平的睾酮环境中，疾病还在恶化的阶段。这个阶段的患者往往没有有效的治疗方法，预后通常不太好。 雄激素受体拮抗剂与前列腺癌 近年研究发现，直接对雄激素受体（androgen receptor，AR）起作用的AR拮抗剂是对付前列腺癌的“新型武器”。AR拮抗剂伪装成雄激素与雄激素受体结合，当大量的雄激素受体被AR占据后，真正的雄激素无法结合到相应受体而失效，前列腺癌细胞失去了“营养”，生长也就被抑制了。 雄激素与其受体结合发挥作用 第一代AR拮抗剂 第一代AR拮抗剂药物如氟他胺、尼鲁米特和比卡鲁胺在与AR结合过程中，除具有拮抗剂特征外，在AR过度表达的环境中也会成为激动剂，导致患者前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）血清浓度降低，拮抗活性消失，长时间使用后产生耐药性。 第二代AR拮抗剂 第二代AR拮抗剂对受体亲和力更强，较上一代高7～10倍，此外还具有阻止AR核易位和抑制AR复合物与DNA反应元件结合，抑制肿瘤细胞增殖、增加凋亡而使肿瘤体积缩小等作用，疗效更好、安全性更高。 第二代AR拮抗剂（恩扎卢胺）作用机制 恩扎卢胺是AR的选择性拮抗剂，其对AR的亲和力是第一代AR拮抗剂比卡鲁胺的5～8倍。恩扎卢胺在AR过度表达环境中使用时没有表现出AR激动剂的作用，且治疗后未观察到雄激素戒断综合征，为长期使用第一代AR拮抗剂而产生耐药性的患者提供了新的治疗手段。临床上，恩扎卢胺最常见的不良反应包括疲劳、关节痛、便秘和癫痫等。 阿帕他胺是继恩扎卢胺后第二个上市的新型AR拮抗剂，对AR受体具有高度选择性，对AR的亲和力是第一代AR拮抗剂比卡鲁胺的7～10倍，且阿帕他胺透过血脑屏障的量比恩扎卢胺少，引起癫痫的风险较低；但根据SPARTAN Ⅲ期试验结果显示，阿帕他胺具有引起皮疹、甲状腺功能减退和骨折的风险。 达罗他胺 达罗他胺与AR的结合程度与比恩扎卢胺和阿帕他胺更高，且在体外和体内去势抵抗性前列腺癌模型中都表现出较强的雄激素抑制活性，对雄激素诱导的细胞生长产生更强的抑制作用；其穿透血脑屏障的能力显著低于其他同类药物，降低了中枢神经系统不良反应风险。 瑞维鲁胺 瑞维鲁胺是我国具有自主知识产权的二代AR拮抗剂，与同类二代AR拮抗剂相比，在具有AR抑制高活性的同时，其血脑屏障通透性显著减少，降低中枢神经毒性，显著改善了乏力和皮疹等困扰患者生活的不良反应，具有更优化的药代动力学特征。 小结 随着现代医疗技术水平的持续进步，人们对前列腺癌治愈的期望值也越来越高。新型AR拮抗剂的不断涌现，不仅为前列腺癌病人带来更多生存的机会，还能进一步提升病人的生存质量和生活品质，随着此类药物临床应用的开展，会为前列腺癌的内分泌治疗领域积累更多有益的临床经验。 参 考 文 献 1.Dai C, Heemers H, Sharifi N. Androgen signaling in prostate cancer[J]. Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 2017, 7(9). 2.Crawford E D, Schellhammer P F, McLeod D G, et al. Androgen receptor targeted treatments of prostate cancer: 35 years of progress with antiandrogens[J]. The Journal of urology, 2018, 200(5): 956-966. 3.Ryan C, Wefel J S, Morgans A K. A review of prostate cancer treatment impact on the CNS and cognitive function[J]. Prostate Cancer and Prostatic Diseases, 2020, 23(2): 207-219. 4.Sugawara T, Baumgart S J, Nevedomskaya E, et al. darolutamide is a potent androgen receptor antagonist with strong efficacy in prostate cancer models[J]. International Journal of Cancer, 2019, 145(5): 1382-1394. 5.Loriot Y, Fizazi K, de Bono J S, et al. enzalutamide in castration‐resistant prostate cancer patients with visceral disease in the liver and/or lung: Outcomes from the randomized controlled phase 3 AFFIRM trial[J]. Cancer, 2017, 123(2): 253-262. 6.Hussain M, Fizazi K, Saad F, et al. enzalutamide in men with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(26): 2465-2474. 7.Fizazi K, Massard C, Bono P, et al. Activity and safety of ODM-201 in patients with progressive metastatic castration-resistant prostate cancer (ARADES): an open-label phase 1 dose-escalation and randomised phase 2 dose expansion trial[J]. The lancet oncology, 2014, 15(9): 975-985.
更多
